Bei der Entstehung von Krebs laufen die genetischen Programme einer Zelle aus dem Ruder. Während Tumore von Erwachsenen viele verschiedene DNA-Mutationen in sich tragen, die den Krankheitsverlauf beeinflussen, sind solche genetischen Defekte bei Kinderkrebs viel seltener. Trotzdem können Krebserkrankungen von Kindern sehr unterschiedlich verlaufen. Für das Ewing-Sarkom konnten ForscherInnen der St. Anna Kinderkrebsforschung und des CeMM dieses Rätsel nun lösen: Dieser Tumor zeigt eine unerwartete Vielfalt an epigenetischen Veränderungen. Die in Nature Medicine veröffentlichte Studie eröffnet neue Perspektiven für die Entwicklung personalisierter Therapien.

(Wien, 30. Januar 2017) Tumore von Erwachsenen, zum Beispiel Brustkrebs oder Darmkrebs, können viele tausend DNA-Mutationen aufweisen, die sich im Laufe des Lebens im Genom der Krebszellen angehäuft haben. Sie führen zu einer Reihe von Veränderungen wie unkontrolliertem Wachstum, Invasion in benachbartes Gewebe oder der Umgehung des Immunsystems, die das gefährliche Wuchern der Krebszellen ermöglichen. Auch Tumore von Kindern zeigen diese krebsspezifischen Veränderungen, jedoch weisen sie kaum DNA-Mutationen auf.

Das trifft auch auf das Ewing-Sarkom zu, einem aggressiven Knochentumor bei Kindern und Jugendlichen: Eine einzige genetische Veränderung verursacht diese Krankheit. Dennoch sind sehr unterschiedliche Krankheitsverläufe beim Ewing-Sarkom zu beobachten, die sich nicht mit DNA-Mutationen erklären lassen. Um das Rätsel zu lösen, untersuchte ein Forscherteam aus Österreich, Frankreich, Deutschland und Spanien unter der Leitung von Dr. Eleni Tomazou von der St. Anna Kinderkrebsforschung viele Ewing-Tumore - und wurde im Epigenom dieser Tumore fündig.

Mit bioinformatischen Methoden, die Erstautor Nathan Sheffield am CeMM entwickelte, untersuchten die Teams die DNA-Methylierungen der Krebszellen – eine der wichtigsten Aspekte des epigenetischen Codes. Hier zeigte sich, dass Ewing-Sarkome ein einzigartiges Muster an DNA-Methylierungen besitzen: Es unterscheidet sich deutlich von anderen Krebsarten und ist von Patient zu Patient verschieden ausgeprägt. Außerdem fanden die Forscher epigenetische Hinweise, dass sich Ewing-Sarkome aus verschiedenen Zellstadien entwickeln können, die von vorneherein unterschiedliche DNA-Methylierungen besitzen.

Die vielfältigen klinischen Verläufe beim Ewing-Sarkom lassen sich also epigenetisch erklären: Da DNA-Methylierungen direkte Auswirkungen auf die Genaktivität haben, führt die Kombination aus Ewing-Sarkom-spezifischen Veränderungen und dem epigenetischen Zustand der Ursprungszelle zu den unterschiedlichen Krankheitsverläufen. Außerdem scheint eine hohe epigenetische Vielfalt mit einem aggressiveren Tumor und häufigeren Metastasen einherzugehen.

„Diese neuen Ergebnisse zur Biologie des Ewing-Sarkoms bilden die Basis für die Entwicklung von epigenetischen Biomarkern für eine verlässliche Vorhersage des Krankheitsverlaufes. Nach zwei Jahrzehnten der Stagnation in der Therapie dieser bösen Erkrankung versprechen wir uns neue Impulse für die personalisierte Behandlung der Patienten“, gibt sich Heinrich Kovar, der Wissenschaftliche Leiter der St. Anna Kinderkrebsforschung optimistisch.

„Wir sind davon überzeugt, dass die am Ewing-Sarkom gewonnenen Erkenntnisse auch für andere Krebserkrankungen mit geringer genetischer Diversität von Bedeutung sind“, fügt Christoph Bock, Gruppenleiter am CeMM, hinzu, und ergänzt: „In der Ära der Präzisionsmedizin ist es entscheidend, die Vielfalt von Tumoren exakt zu erfassen, denn nur durch das genaue Verständnis ihrer molekularen Mechanismen können personalisierte Therapien entwickelt werden, die Krebs gezielt und mit möglichst wenig Nebenwirkungen bekämpfen“.


Den Artikel finden Sie unter:

http://cemm.at/fileadmin/img/News/Presseaussendung_Nature_Medicine_Bock-Tomazou_final.pdf

Quelle: CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften (01/2017)


Publikation:
Nathan C Sheffield, Gaelle Pierron, Johanna Klughammer, Paul Datlinger, Andreas Schönegger, Michael Schuster, Johanna Hadler, Didier Surdez, Delphine Guillemot, Eve Lapouble, Paul Freneaux, Jacqueline Champigneulle, Raymonde Bouvier, Diana Walder, Ingeborg M Ambros, Caroline Hutter, Eva Sorz, Ana T Amaral, Enrique de Álava, Katharina Schallmoser, Dirk Strunk, Beate Rinner, Bernadette Liegl-Atzwanger, Berthold Huppertz, Andreas Leithner, Gonzague de Pinieux, Philippe Terrier, Valérie Laurence, Jean Michon, Ruth Ladenstein, Wolfgang Holter, Reinhard Windhager, Uta Dirksen, Peter F Ambros, Olivier Delattre*, Heinrich Kovar*, Christoph Bock*, and Eleni M Tomazou* (*jointly directed this work). DNA methylation heterogeneity defines a disease spectrum in Ewing sarcoma. Nature Medicine, 30 January 2017. DOI:10.1038/nm.4273
http://dx.doi.org/10.1038/nm.4273