Im Zellinneren agieren die Enzyme Dipeptidylpeptidase 8 und 9 (DPP8/9) als Kontrollzentren, die Entzündungsreaktionen regulieren und über das Zellüberleben entscheiden. Diese Mechanismen sind besonders bei Krebszellen relevant, weshalb die Blockade von DPP8/9 durch Medikamente eine vielversprechende Strategie zur Tumorbekämpfung darstellt. Bislang fehlten jedoch Wirkstoffe, die DPP8/9 selektiv hemmen, ohne andere wichtige Proteine zu beeinträchtigen. Ein Forschungsteam des Zentrums für Medizinische Biotechnologie (ZMB) der Universität Duisburg-Essen hat nun einen Durchbruch erzielt: Sie entwickelten eine neuartige Wirkstoffklasse, die DPP8/9 hocheffektiv und selektiv hemmt.

Ausgehend vom natürlichen Hemmstoff Sulphostin, der gegen das Enzym DPP4 wirkt, modifizierten die Forschenden gezielt dessen "Warhead"-Struktur. So entstanden N-Phosphonopiperidone, Moleküle, die passgenau an die Zielstruktur von DPP8/9 andocken. "Diese neuen Verbindungen blockieren DPP8/9 hochwirksam und greifen gleichzeitig kaum in andere zelluläre Prozesse ein. Bisherige Substanzen, dagegen wirkten häufig unspezifisch und verursachten unerwünschte Nebenwirkungen", erklärt Prof. Dr. Markus Kaiser vom ZMB. Sein Team hat die Entwicklung maßgeblich getragen. Partner waren die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Doris Hellerschmied (ebenfalls ZMB), das Uniklinikum Freiburg und ein Biotech-Unternehmen.

"Unsere Studie zeigt, dass es durch präzises Finetuning von Naturstoffstrukturen möglich ist, DPP8/9 gezielt und selektiv zu hemmen – ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu neuen, nebenwirkungsarmen Therapien", sagt Kaiser. Die neu entwickelten Moleküle könnten nicht nur für die Krebstherapie eingesetzt werden, sondern auch bei entzündlichen oder autoimmunen Erkrankungen von Bedeutung sein.


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https://www.uni-due.de/2025-04-15-ude-forschende-entwickeln-neuartige-wirkstoffklasse

Quelle: Universität Duisburg-Essen (04/2025)


Publikation:
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58493-z